В 1982-1983 гг. - учитель математики средней школы.
В 1983-1986 гг. - второй секретарь Прибайкальского районного комитета ВЛКСМ, Бурятская АССР.
С 1986 по 1998 г. - организатор внеклассной воспитательной работы, директор средней школы в пос. Ильинка, Прибайкальский район Республики Бурятия.
В 1998 и 2002 году Сергей Мезенин избирается в Народный Хурал Республики Бурятия, где занимает пост председателя комитета по социальной политике.
В декабре 2007 года Сергей Мезенин вновь избирается в парламент Бурятии по спискам партии «Справедливая Россия».
В декабре 2008 года Сергей Мезенин становится заместителем председателя комитета республиканского парламента по социальной политике, сменив на этом посту «единоросса» Михаила Рябова, который добровольно сложил свои полномочия.
Таким образом, Сергей Мезенин стал первым представителем от «малых партий» в Хурале Бурятии, получившим место зампреда комитета.
Женат, имеет 2 детей.